乾隆四十四年（1779年），毕沅因母亲张藻去世而离职守丧。次年，陕西巡抚职位出现空缺，乾隆帝考虑到毕沅在西安任职已久，且守丧已近一年，特命其署理陕西巡抚。这一任命打破了常规，显示了乾隆帝对毕沅的信任。
乾隆四十六年（1781年），甘肃河州发生内乱，毕沅会同西安将军伍弥泰、提督马彪等人率兵前往平叛。事态平息后，乾隆帝赏赐毕沅一品顶戴。然而，同年，由于甘肃一些州县谎报灾情，毕沅未能及时上报，导致冒领赈济的问题暴露。毕沅为此请求罚款5万两白银以弥补损失，但仍遭御史钱沣弹劾。最终，乾隆帝在乾隆四十七年（1782年）褫夺了毕沅的一品顶戴，并将其降为三品。
尽管经历了短暂的挫折，乾隆四十八年（1783年），毕沅的顶戴得以恢复为一品，并在守丧期满后正式担任陕西巡抚。乾隆四十九年（1784年），面对甘肃再次发生的内乱，毕沅果断派遣军队进行镇压，再次展现出其在处理紧急事件方面的果敢与高效，赢得了乾隆帝的高度赞扬。
四、历抚豫荆
乾隆五十年（1785年）二月，毕沅被调任为河南巡抚。此时，黄河北岸地区连年干旱，粮食欠收导致租税难以征收，地方仓廪空虚。毕沅敏锐地意识到这一问题的严重性，随即上书朝廷，请求截留漕粮二十万石作为应急储备，并严禁私自囤积粮米，以稳定粮价。此外，他还提出疏通贾鲁河、惠济河，以改善漕运条件，确保粮食运输畅通。毕沅的这些奏请均得到了乾隆帝的批准和支持。
同年，毕沅还奉诏调查淮水的发源地。经过细致的勘查，他确认淮水源自桐柏山，并将这一发现报告给了乾隆帝。乾隆帝对此非常满意，特地御笔书写《淮源记》赐予毕沅，以表彰其在地理考察方面的贡献。
乾隆五十一年（1786年）六月，毕沅因政绩突出而被赏赐黄马褂，并擢升为湖广总督。然而，由于伊阳县（今河南汝阳）发生了秦国栋等人杀害官员的案件，且案件迟迟未破，乾隆帝对此十分不满，下达旨意责斥毕沅，并将其调回陕西巡抚的职位。
乾隆五十三年（1788年），长江在荆江决口，导致严重的洪涝灾害。乾隆帝再次任命毕沅为湖广总督，期望他能有效应对这次危机。毕沅到任后，立即上疏分析了长江水患的原因，并提出了具体的治理方案，包括筑建对岸杨林洲土坎、鸡嘴石坝等措施，以迫使水流向南，减少壅塞。同时，他还建议修筑襄阳等地的堤坝，开凿四川和湖北一带的长江险滩，以便于云南钢铁的漕运。
在这段时间里，毕沅还邀请了着名学者章学诚加入其幕府，并提供私人藏书供其使用，支持章学诚编纂地方志。在毕沅的支持下，章学诚完成了《麻城通志》《湖北通志》《史籍考》等一系列重要文献。
乾隆五十五年（1790年），毕沅为庆祝乾隆帝宠臣和珅的四十岁生日，赋诗十首相赠，显示了他在官场上的交际能力和对权贵的尊重。
然而，乾隆五十九年（1794年），陕西安康、四川大宁（今重庆巫溪）发生叛乱，传言与湖北有关。毕沅因此被贬为山东巡抚。不过，仅一年之后，乾隆六十年（1795年），他再次被任命为湖广总督。这一次，他面临的是湖南苗人石三保的起义。毕沅被派往常德、荆州督办粮饷，并因出色完成任务而被赏戴花翎。
嘉庆元年（1796年），枝江（今属湖北）人聂杰人等人发动叛乱，攻破保康、来凤、竹山等地，并围攻襄阳。毕沅从辰州（今湖南沅陵）赶赴枝江进行镇压。虽然嘉庆帝一度下诏罢免毕沅的职务，但当他迅速攻克当阳时，嘉庆帝又恢复了他的职位，并授予他二等轻车都尉世职。毕沅在镇压叛乱过程中，成功捕获了石三保、吴半生、吴八月等人，但主要头目石柳邓仍然在逃。毕沅请求撤回部分军队，仅留下必要的兵力防守要隘，但未获批准。不久后，石柳邓被捕，嘉庆帝命令毕沅赴湖南镇抚。在此期间，毕沅还提出了修筑樊城城墙的计划，以工代赈，进一步巩固地方治安。
五、生前生后
嘉庆二年（1797年）六月，毕沅因长期劳累，身体状况急剧恶化，出现了手足麻木的症状。嘉庆帝得知这一消息后，特赐“活络丸”药物以示关怀。然而，药物并未能挽留住毕沅的生命。七月三日（1797年8月24日），毕沅在湖南辰州的当阳旅馆中不幸病逝，享年六十七岁。毕沅的遗体最终被安葬于灵岩山的东北麓，这是他生前颇为喜爱的一片土地。
嘉庆帝得知毕沅去世的消息后，下诏追赠他为太子太保，以表彰其一生的政绩与贡献。然而，嘉庆帝同时也指出，毕沅在湖广总督任内存在诸多失察之处，因此未给予谥号。八月，嘉庆帝又撤销了对毕沅的追赠，取消了太子太保的称号。这一系列的变故反映了朝廷对毕沅生前工作的复杂评价。
毕沅去世后，被安葬于苏州吴县木渎灵岩山麓的上沙村。然而，他的身后事并未因此结束。嘉庆四年（1799年），太上皇乾隆帝去世，嘉庆帝开始全面查办和珅。和珅因贪污腐败被抄家，并被赐死。由于毕沅与和珅之间有过较多交往，嘉庆帝决定追究毕沅在湖广总督任期内对“教匪”的失察责任。
嘉庆帝下令彻查毕沅的相关事宜，并最终认定他在处理白莲教起义等问题上存在失职行为。嘉庆帝因此下令，不仅不准毕沅的子孙承袭其世职，还革去了长孙承袭的世职及次子承袭的荫生资格。此外，毕沅的家产也被籍没。