但长孙皇后认为应抑制外戚，以免重蹈汉代吕氏、霍氏外戚专权的覆辙，时常向李世民禀奏，请求不要任命长孙无忌为宰相。

李世民起初未听取意见，仍任命长孙无忌为左武候大将军、吏部尚书、右仆射，后长孙皇后又私下让长孙无忌请求辞任，李世民才改任他为开府仪同三司。

长孙皇后对待宫人十分宽容。

有时宫人因小事触怒李世民，她会假装生气将其下狱，待李世民怒气平息后再为宫人申辩，因此宫中少有冤屈之案。

李世民心爱的一匹骏马无病暴死，他迁怒于养马人，欲处其死刑，长孙皇后以晏子劝谏齐景公之事为例进谏，使其怒火平息。

李世民继位后，常与长孙皇后谈论奖赏处罚朝中官员之事，长孙皇后则认为自己身为妇人，不应参与朝政大事，始终不发表意见。

但她十分看重贤良之人，当朝中大臣因直言进谏或其他过失顶撞李世民时，她常会为大臣申辩。

例如魏征直言进谏惹怒李世民，长孙皇后换上朝服祝贺，言只有开明的君主才会有直言进谏的臣子，李世民听后转怒为喜。房玄龄因过错被谴回家后，她也劝谏李世民再起用他。

李世民曾想为爱女长乐公主准备多于永嘉长公主一倍的嫁妆，魏征劝阻，长孙皇后得知后认为魏征正直，请求李世民赏赐他五百匹帛。

李世民登基后曾生过一场病，长孙皇后尽心侍奉，昼夜不离左右，还将毒药系在衣带上，以示绝不独活之决心。

唐太宗贞观八年（公元634年），柴绍兵变，李世民立刻穿上盔甲出阁责问，长孙皇后不顾自身患有气疾，执意跟随。

同年，她陪同李世民到九成宫避暑时病重垂危。

太子李承乾想要请求父皇大赦天下并举办祛灾法会，长孙皇后却认为不能因自己扰乱国家法规，坚决劝止。

临终前，她与李世民诀别，请求不要让自己的亲族成为高官，并要求薄葬。

贞观十年（公元636年）六月，长孙皇后在长安太极宫立政殿逝世，享年36岁，谥号文德。

唐高宗上元元年（公元674年）八月，被改尊号为文德顺圣皇后。

长孙皇后曾着有《女则》，用于自戒，已佚。

现仅存诗作《春游曲》一首。