按例应由和帝长子刘胜继承帝位，但邓绥拥立了和帝刚满百天的小儿子刘隆为皇帝，当夜举行登基仪式，她以“女君”之名亲政，开始了临朝摄政的政治生涯。

延平元年（106年），邓绥着手废除淫祀，并多次大赦天下，还下令赦免宗室成员、掖庭宫人等为平民。

这一年，汉殇帝刘隆驾崩，群臣呼吁立刘胜为帝，邓绥却担心刘胜心中有怨，不利自己，于是与兄邓骘在宫内谋划，拥立了清河孝王刘庆的儿子刘祜（汉安帝）为帝，继续把持朝政。

永初年间（107年－113年），东汉自然灾害频发，地震、水灾、风灾、蝗灾等给经济带来巨大影响。

邓绥通过兴修水利、减免税赋、任用贤能等手段救灾抚民，减小灾害损失。

她还采取了一系列措施，如审慎断案，曾亲自讯问宫人找回宫中之物，为被诬告者平反并将洛阳令下狱；

重视吏治，敕责官员瞒报灾情、不按德才举荐官吏等；

躬行节俭，提倡勤俭节约，减少郡国上贡之物，遣散众多宫人，缩减殇帝陪葬品，下令禁奢侈、无作浮巧之物、殚财厚葬等；

约束外戚，虽被立为皇后，却多次婉拒和帝对其宗族的封赏，其兄邓骘在和帝时仅官至虎贲中郎将，临政期间也严格要求宗亲及门下宾客严明法纪。

在军事方面，永初四年（110年）至元初五年（118年），羌族政权反叛，邓绥先后派遣邓骘、虞诩、任尚、邓遵等人历时十余年平定羌乱。

南匈奴、乌桓、鲜卑等少数民族政权以及沿海贼寇也屡次侵犯东汉，邓绥均派遣良将将其消灭。

永初六年（118年），邓绥听取班勇建议，重新恢复对西域的控制。

永宁二年二月（121年3月），邓绥病重，召见侍中、尚书，下令大赦天下，赏赐王公贵族文武百官，并下诏书托孤，劝勉公卿百官恪尽忠职，辅佐朝廷。

建光元年三月癸巳（121年4月17日），邓绥去世，享年41岁，谥号“和熹皇后”，与汉和帝合葬于慎陵（今洛阳东南)。

她兼通天文、算数，引导蔡伦造纸，任用张衡研制浑天仪、地动仪，助推许慎着成世界第一部字典《说文解字》，又创办了世界第一所男女同校的学堂，为女子提供学堂教育。

其事迹对后世产生了深远影响，被视为历代临朝太后的典范。