元狩元年（前122年），七岁的刘据被立为皇太子。

随着汉匈战争的爆发，以卫青、霍去病为首的卫氏外戚在朝中迅速崛起，为解决汉朝边患问题立下了赫赫功绩，卫氏一门获得了五人封侯的荣耀。

随着时间推移，卫子夫的容颜渐渐老去，汉武帝对她持续十五年的盛宠也开始消退。

从元朔六年（前123年）开始，王夫人、李夫人、尹婕妤、邢娙娥、赵婕妤（钩弋夫人）等交替受宠。

不过，即使不再受宠，卫子夫的后位却始终未受威胁。

最初或许有其弟弟卫青和外甥霍去病的影响，但在卫青、霍去病相继离世后的十七年里，她仍能坐稳后位，这主要源于她荣辱不惊的性格，不论是否受宠，她始终能将后宫打理得井井有条，充分发挥了贤内助的作用。

据《资治通鉴》记载，“上每行幸，常以后事付太子，宫内付皇后；有所平决，还，白其最，上亦无异，有时不省也”，可见汉武帝对卫子夫料理后宫之事极为满意，在她为后的三十八年中，汉宫不复有妒妇娇女，也没有因妃嫔相嫉引发的恶劣事件。

然而，汉武帝晚年“巫蛊之祸”的爆发，最终葬送了卫皇后的性命。

当时江充与太子刘据有旧怨，便趁机构陷太子以巫蛊之术诅咒汉武帝。太子无法自证清白，率门客将江充缉拿，不料江充的同谋御史章赣逃出，前往甘泉宫面见汉武帝。

刘据被逼无奈之下选择起兵造反，因可指挥的兵马有限，他派人连夜入宫禀报卫皇后，经卫皇后同意后调用皇后的中厩车架，取武库兵器，调长乐宫卫队，并以奸臣造反的名义征兵，与江充等人在长安城中展开激战，最终杀死江充，并在上林苑烧死胡巫师。

太子刘据因战败逃出长安，隐匿于湖县。

同日，汉武帝诏遣宗正刘长乐、执金吾刘敢奉策收回象征皇后实权的皇后玺绶。

卫皇后因无法解释自己的行为，以死明志，自杀身亡。

之后，太子刘据和两个皇孙也在湖县遇害。

待到卫子夫曾孙汉宣帝刘询即位之后，将她改葬，追谥其为思后，并设置陵园，安排人进行守卫和祭祀。