然而，武则天发现后软硬兼施，使高宗打消废后念头，武则天则对上官仪怀恨在心，指使亲信许敬宗诬奏上官仪、王伏胜与李忠阴谋背叛朝廷，上官仪被逮捕入狱，和他儿子上官庭芝以及王伏胜都被处死，家财被查抄没收。
此后，高宗处理政务时，武则天都会在幕后听政，政事大小皆由她决定，她与高宗并称为“二圣”。
麟德二年（公元665年），武则天劝说高宗封禅泰山。
按照惯例，封禅应由皇帝首先献祭，然后是公卿。
但武则天认为封禅是祭地仪式，应由太后配享，以显对后土的敬意，她自愿充当亚献。
高宗答应了她的请求。
同年十月，武则天率文武百官和随从从东都洛阳出发前往泰山封禅。
乾封元年（公元666年），她赐爵加阶给百官。
四月，高宗和武后回到东都洛阳。
五月，魏国夫人受高宗宠爱，引起武则天憎恶。
当高宗考虑让魏国夫人担任宫廷女官时，武则天担心其威胁自身地位，便借机将毒药放入肉酱中让魏国夫人吃下，致其突然死亡，随后将罪名归咎于武惟良和武怀运，并将二人处死，还将他们的姓氏改为蝮氏。
咸亨四年（公元673年）八月，高宗病情加重，令太子李弘于延福殿受诸司奏事。
咸亨五年（公元674年），皇后武则天奏请从岭南召回其哥哥武元爽之子武承嗣，承袭周国公的爵位，担任尚衣奉御。
同年八月，高宗称天皇，武则天称天后，改元上元，大赦天下。
上元二年（公元675年）三月十三日，武则天在南山祭先蚕，规模盛大。
四月二十五日，年仅二十四岁的太子李弘去世，被追封为孝敬皇帝，葬于河南偃师的恭陵，武则天次子雍王李贤被立为太子。
同年，高宗病情加重，无法听政，曾与大臣商议将皇位禅让给武则天，但因宰相郝处俊的劝谏而搁置。
后武则天广泛招揽文人学士，如着作郎元万顷、左史刘之等，让他们撰写《列女传》《臣轨》《百僚新戒》《乐书》等，共一千多卷。朝廷的奏议及各部门的表疏，常秘密让他们参与裁决，以削减宰相权力，时人称这些文人为“北门学士”。
上元三年（公元676年）至上元三年（公元682年）期间，武则天任命李旦为相王，应对州獠反叛，并迁移都护府和都督府，同时处理吐蕃、朝鲜、突厥的威胁。
后武则天废太子贤为庶人，改立英王李哲为太子，期间还多次变更年号，先后为调露、永隆和永淳等。
永淳二年（公元683年），高宗前往奉天宫封禅中岳，此前武则天曾劝说，但因高宗患病而中止。
封禅后回到东都，高宗病情加重，命李显代理国政，宰相裴炎、刘齐贤、郭正一等人协助处理政务。
同年十二月，高宗在洛阳贞观殿驾崩，遗诏让太子在灵柩前即位，大臣裴炎辅佐政务，军国重大事务则由武则天参考意见后决断。
同年，太子李显即位为唐中宗，改元为弘道，大赦天下，武则天被尊为皇太后，朝廷政务由她决策，四子李轮改名为李旦，再次封为豫王。
弘道二年（公元684年）正月，武则天改年号为嗣圣，大赦天下。
唐中宗欲任命皇后韦氏的父亲韦玄贞为侍中，裴炎力谏，中宗不听，并称“我以天下与韦玄贞，何不可！而惜侍中邪！”
武则天以此为借口，将中宗废为庐陵王，幽禁于别所，转而立豫王李旦为帝，是为唐睿宗，武则天继续临朝称制。
同年九月，徐敬业等以扶持庐陵王李显复位为名，在扬州起兵反对武则天，但很快被平定。
之后，武则天为防有人拥兵自重、叛乱割据，遂大开告密之门，规定任何人均可告密。
同时，她又先后任用索元礼、周兴、来俊臣等酷吏掌管制狱，被其杀害的李唐宗室和朝臣不计其数。
垂拱二年（公元686年）三月，武则天以皇太后的名义直接发布诏令，进行政治改革。
她还在朝堂设置铜匦（举报箱），以收受告密文书。
垂拱四年（公元688年），武则天的侄子武承嗣为迎合武则天，伪造刻有“圣母临人，永昌帝业”的白石，称是在洛水中发现，献给武则天，武则天将其命名为“宝图”，后加尊号为“圣母神皇”。
同年五月，武则天的堂侄武三思等率关中百姓九百余人上表，请武则天称帝，改国号为周，赐皇帝李旦姓武。
但李旦的坚决推辞使此事搁置。
载初元年（公元690年）九月，侍御史傅游艺率关中百姓九百人上表，请武则天改国号为周，赐皇帝李旦姓武，睿宗李旦也上表自请赐姓武氏。
武则天于是在九月九日登上则天门楼，大赦天下，改唐为周，定都洛阳，正式称帝，建立武周王朝。
武则天称帝后，大开科举，创设殿试，选拔人才；重视农业，推行均田制，鼓励农桑；
军事上，她恢复安西四镇，置北庭都护府，在今甘肃、内蒙古、新疆的广大地区推广屯田，巩固了唐朝的边疆防务。
但她也崇佛修寺，劳民伤财；任用酷吏，排除异己；晚年生活奢靡，弊政渐滋。
神龙元年（公元705年），武则天病重，宰相张柬之等发动兵变，拥立唐中宗复辟，迫使其退位，史称“神龙政变”。
中宗恢复唐朝后，称武则天为“则天大圣皇帝”。
同年十二月，武则天于上阳宫崩逝，中宗遵其遗命，改称“则天大圣皇后”，以皇后身份入葬乾陵。开元四年（公元716年），玄宗李隆基改谥则天皇后。
天宝八载（公元749年），又加谥则天顺圣皇后，与高宗合葬乾陵。